近日，Science China Life Sciences（《中國科學(xué)：生命科學(xué)》英文版）在線發(fā)表南京農(nóng)業(yè)大學(xué)鐘翔教授、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫倍成教授、南京醫(yī)科大學(xué)沈彬教授和芝加哥大學(xué)何川教授團隊合作題為“N⁶-methyladenosine reader YTHDF3-mediated CEBPA translation maintains genomic stability and stem cell function to prevent liver injury”的最新研究性論文，首次揭示m⁶A RNA修飾閱讀蛋白YTHDF3通過促進轉(zhuǎn)錄因子CEBPA的翻譯，維持肝臟基因組穩(wěn)定性及干細(xì)胞功能，從而抵御肝損傷。該發(fā)現(xiàn)為肝硬化、肝癌等疾病的治療提供了新方向，為保障動物肝臟健康的營養(yǎng)調(diào)控技術(shù)提供新思路。

肝臟是人體解毒與代謝的核心器官，全球約有10億人正遭受各種肝病困擾。在動物生產(chǎn)中，脂肪肝、肝破裂、肝中毒、肝壞死嚴(yán)重威脅動物健康。病毒性肝炎、酒精、藥物、重金屬等引起的肝損傷常伴隨DNA損傷與基因組失穩(wěn)，最終可導(dǎo)致肝炎或癌變。然而，其深層機制尤其是m⁶A RNA甲基化修飾如何參與調(diào)控尚未清楚。

該研究發(fā)現(xiàn)，敲除Ythdf3的小鼠在四氯化碳（CCL4）誘導(dǎo)后，肝細(xì)胞死亡增加，肝損傷加劇。單細(xì)胞測序及流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，損傷肝臟中免疫細(xì)胞異常增殖，而具有再生功能的間充質(zhì)干細(xì)胞比例顯著下降，特別是肝臟Lgr5⁺干細(xì)胞數(shù)量銳減約50%。通過體外分離培養(yǎng)肝臟類器官發(fā)現(xiàn)，YTHDF3缺失小鼠的肝臟類器官形成能力顯著降低，干細(xì)胞標(biāo)記物Lgr5⁺表達(dá)量顯著減少，證實肝臟自我修復(fù)功能嚴(yán)重受損。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Ythdf3敲除小鼠的DNA損傷和基因組穩(wěn)定性失衡加劇。在分子機制上，研究團隊利用MeRIP-seq、RNA-seq、RIP-seq、Ribo-seq等方法鑒定到CEBPA是YTHDF3調(diào)控的關(guān)鍵靶基因。YTHDF3直接結(jié)合CEBPA mRNA的m⁶A修飾位點，促進其翻譯為功能蛋白。CEBPA蛋白激活下游DNA修復(fù)因子PARP1和PRDX2。當(dāng)YTHDF3缺失時，二者表達(dá)降低，導(dǎo)致DNA損傷標(biāo)志物γH2AX異常積累，基因組不穩(wěn)定。通過腺相關(guān)病毒（AAV8）在肝臟過表達(dá)YTHDF3，可顯著提升CEBPA蛋白水平，減緩肝損傷。

該研究從m⁶A RNA修飾—轉(zhuǎn)錄翻譯—基因組穩(wěn)態(tài)—干細(xì)胞再生等多維度，首次闡明YTHDF3-CEBPA-PARP1/PRDX2通路在肝損傷中的作用，為肝病治療提供了新靶點（YTHDF3/CEBPA）。論文通訊作者鐘翔教授表示，“我們發(fā)現(xiàn)YTHDF3像一把‘基因組保護鎖’—它通過m⁶A修飾精確調(diào)控CEBPA的翻譯，進而維持DNA修復(fù)及基因組穩(wěn)態(tài)和干細(xì)胞功能。一旦這把鎖損壞，肝臟將陷入損傷惡性循環(huán)。干預(yù)這一通路，有望阻斷肝病進展。”

南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院鐘翔教授、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫倍成教授和南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)與子代健康全國重點實驗室沈彬教授為該文的共同通訊作者，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院梁雅旭博士生、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院胸外科于偉偉博士、南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)與子代健康全國重點實驗室孫海峰博士為共同第一作者。美國芝加哥大學(xué)化學(xué)系何川教授、Bryan C. Dickinson教授及其團隊成員為本研究提供了幫助。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目的支持。

原文鏈接：http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-024-2793-x