4月30日，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜與中國科學(xué)院微生物研究所合作，在《自然》（Nature）雜志上發(fā)表題為“A MERS-CoV-like mink coronavirus uses ACE2 as entry receptor”的研究論文。

近年來，非洲豬瘟、德爾塔冠狀病毒、水貂阿留申病毒等引起的養(yǎng)殖動(dòng)物傳染病疫情頻發(fā)，給養(yǎng)殖業(yè)造成巨大損失，但這些新發(fā)養(yǎng)殖動(dòng)物病毒目前尚無特效藥物。值得注意的是，多種養(yǎng)殖動(dòng)物冠狀病毒疫情頻發(fā)，且伴隨潛在公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)。如豬德爾塔冠狀病毒（PDCoV）表現(xiàn)出顯著的跨物種嗜性，在牛、雞、人等多種細(xì)胞系中高效復(fù)制。2021年，海地3名發(fā)熱兒童的血漿中分離出PDCoV，引發(fā)公共衛(wèi)生關(guān)注。豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒（SADS-CoV）是一種與SARS-CoV同一蝙蝠物種的新型HKU2相關(guān)病毒，可導(dǎo)致較高的仔豬死亡率，并且已被證明可感染人類和水貂等多種細(xì)胞系。偽狂犬病病毒（PRV）作為當(dāng)前威脅養(yǎng)豬業(yè)的重要疫病之一，同樣可導(dǎo)致仔豬高死亡率，且出現(xiàn)人類感染病例。2020年，國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)首次從養(yǎng)殖屠宰工作者體內(nèi)分離PRV，為該病毒向人群的跨物種傳播提供證據(jù)。除此之外，牛羊和特種養(yǎng)殖動(dòng)物中也出現(xiàn)相關(guān)感染。2024年，美國的奶牛養(yǎng)殖場、西班牙水貂養(yǎng)殖場相繼出現(xiàn)H5N1亞型高致病性禽流感病毒的流行。同期，國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)還在腹瀉山羊中鑒定出一種新型β冠狀病毒（cpCoV），能夠在人類和牛細(xì)胞中復(fù)制，表明反芻家畜之間可能已發(fā)生跨物種傳播事件，強(qiáng)調(diào)了加強(qiáng)養(yǎng)殖動(dòng)物新發(fā)病毒治療和防控的迫切需求。

在以上研究的大背景下，本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，通過多個(gè)團(tuán)隊(duì)密切交叉合作，對養(yǎng)殖動(dòng)物水貂中發(fā)現(xiàn)的新發(fā)呼吸道病毒（MRCoV）進(jìn)行深入研究，通過生物信息學(xué)、生物物理學(xué)、分子生物學(xué)和病毒學(xué)研究相結(jié)合的交叉手段，首次鑒定了MRCoV的關(guān)鍵功能性受體，找到該病毒進(jìn)入細(xì)胞的全新“開鎖”機(jī)制，揭示該病毒突破傳統(tǒng)認(rèn)知的全新受體識別模式。

發(fā)現(xiàn)有別于“教科書”上的感染機(jī)制

近10年的全球動(dòng)物疫病研究中，科學(xué)家們相繼在豬、奶牛、山羊等養(yǎng)殖動(dòng)物中鑒定到新發(fā)動(dòng)物病毒，這些新發(fā)病毒對養(yǎng)殖業(yè)的危害和潛在的人畜共患風(fēng)險(xiǎn)讓人們開始逐漸意識到加強(qiáng)養(yǎng)殖動(dòng)物病毒監(jiān)測和防控的重要性。

“我們的此次發(fā)現(xiàn)不僅豐富了同亞屬病毒受體結(jié)合機(jī)制，更提供了養(yǎng)殖動(dòng)物獸藥研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。”論文共同通訊作者粟碩教授的博士生，本成果第一作者，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院王寧寧介紹說，此次研究揭示了在養(yǎng)殖動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的新病毒突破“傳統(tǒng)教科書”的感染機(jī)制。

在傳統(tǒng)認(rèn)知中，根據(jù)MRCoV的進(jìn)化分析，若實(shí)現(xiàn)感染，大概率依賴一種名為二肽基肽酶4（DPP4）的細(xì)胞表面蛋白作為入侵細(xì)胞的受體。“但此次研究卻發(fā)現(xiàn)它完全不走尋常路，‘另辟蹊徑’地選擇血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）蛋白作為入侵細(xì)胞的‘鑰匙’。”王寧寧介紹，這一發(fā)現(xiàn)改變了以往“同類型病毒用同種受體”的固有觀念，豐富了對病毒受體利用的傳統(tǒng)認(rèn)知，也證明了養(yǎng)殖動(dòng)物的病毒在進(jìn)化過程中具有很強(qiáng)的宿主適應(yīng)性。

找到病毒MRCoV的神秘鑰匙“齒紋”

“如果把病毒比喻成鑰匙的話，受體就是鎖，要實(shí)現(xiàn)感染，必須‘用鑰匙打開鎖孔’。我們的研究發(fā)現(xiàn)病毒MRCoV使用了一種全新的“齒紋”去開了另一把鎖，而非我們常規(guī)認(rèn)知的那把‘舊鎖’。”王寧寧說。

來自南京農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的本文共同通訊作者張水軍教授團(tuán)隊(duì)的工作就是解析這把“神秘鑰匙”的“齒紋”。團(tuán)隊(duì)通過生物物理學(xué)技術(shù)捕捉到病毒MRCoV表面刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD）與受體ACE2結(jié)合的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其“開鎖”方式與其他利用ACE2受體實(shí)現(xiàn)感染的病毒并不相同。

“這種特殊的感染機(jī)制相當(dāng)于為這把‘鎖’設(shè)計(jì)了一套全新的‘開鎖工具’。”張水軍說：“這種獨(dú)特的分子互作模式，不僅為追蹤病毒變異提供了關(guān)鍵標(biāo)記，也對發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞的抑制劑有重要作用。”

據(jù)介紹，此次研究還精準(zhǔn)觀察到了“新鎖”ACE2受體上的重要位點(diǎn)，找到了病毒防控的關(guān)鍵靶標(biāo)。“我們可以根據(jù)這些新位點(diǎn)，重配‘鑰匙’，這為開發(fā)廣譜抗冠狀病毒藥物、設(shè)計(jì)多價(jià)疫苗提供了精準(zhǔn)方向，幫助人類提前預(yù)警新發(fā)病毒。”張水軍說。

MRCoV的進(jìn)入機(jī)制（關(guān)鍵的鑰匙）及抑制策略

“關(guān)口前移”的獸醫(yī)跨學(xué)科合作

此次研究的另一重要意義在于為動(dòng)物傳染病防控提供了一條實(shí)用路徑——盡管MRCoV具有全新的感染機(jī)制，但已用于臨床治療病毒感染的相關(guān)藥物被證明能夠有效抑制病毒感染。可溶性RBD蛋白和ACE2蛋白均可有效抑制MRCoV假病毒進(jìn)入細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)高效病毒抑制劑提供了可行性方案。該研究成果將有助于進(jìn)一步促進(jìn)針對使用ACE2受體的相關(guān)病毒的基礎(chǔ)研究，未來針對保守位點(diǎn)開發(fā)新型廣譜抗病毒藥物，對廣泛防控動(dòng)物冠狀病毒傳播具有重要意義。

“我們希望通過此次研究呼吁全世界持續(xù)加強(qiáng)養(yǎng)殖哺乳動(dòng)物的疾病監(jiān)測。未來，我們也將致力于該病毒更有效的抗病毒策略研發(fā)。”張水軍教授說。

“深入研究養(yǎng)殖動(dòng)物新發(fā)病毒與宿主相互作用機(jī)制，并依此提前部署包括疫苗和抗病毒藥物研發(fā)在內(nèi)的綜合防控措施，將是保障綠色動(dòng)物健康養(yǎng)殖和人類健康的重要途徑。”粟碩教授說：“南京農(nóng)業(yè)大學(xué)通過‘濱江基石計(jì)劃’與建立公共衛(wèi)生交叉研究中心、三亞研究院等形式促進(jìn)校內(nèi)外多學(xué)科多團(tuán)隊(duì)協(xié)同創(chuàng)新，協(xié)助獸醫(yī)學(xué)科突破養(yǎng)殖動(dòng)物致病機(jī)制和藥物研發(fā)的技術(shù)瓶頸，有效推動(dòng)建立動(dòng)物疾病防控研究新模式。”